Primer ensayo clínico efectivo con un anticuerpo monoclonal (3BNC117) contra el VIH-1

La primera generación de terapias inmunológicas contra el VIH utilizaba la inmunización activa. Se trataba de vacunas: inyectar VIH inactivados para favorecer la respuesta inmunológica. Algunos pacientes infectados con VIH, sin necesidad de tratamiento, generaban espontáneamente anticuerpos contra varias proteínas distintas de la envoltura del virus y así conseguían neutralizar las partículas víricas. Por este motivo, parecía lógico que una vacuna que fuera capaz de desencadenar la producción de dichos anticuerpos. Sin embargo, la vacuna era muy poco efectiva en su desarrollo preclínico y clínico y por eso se abandonó.

Los anticuerpos neutralizadores que algunos pacientes producen espontáneamente tienen estructuras complejas: presentan inserciones, deleciones, o regiones determinantes de la complementariedad largas. Es por eso, y por la capacidad del VIH para introducir mutaciones en su RNA, por lo que es difícil inducir la producción de anticuerpos efectivos mediante una vacuna.

Sin embargo, a pesar de la escasa efectividad de la vacuna, no se abandonó del todo la posibilidad de desarrollar una terapia inmunológica contra el VIH. Para ello, The International HIV Controllers Study continuó estudiando mediante GWAS los genes que permitían a algunos pacientes neutralizar las partículas víricas sin necesidad de tratamiento, así como los mecanismos que permitían al virus mutar a velocidad suficiente como para burlar al sistema inmune.

Fotografía: Human Immunodeficiendy Virus (HIV-1). Virus de la Inmunodeficiencia Humano tipo 1 cocultivado con linfocitos. El linfocito en rojo muestra viriones -partículas de virus completas y capaces de infectar células- en su superficie. Autor: Microbe World. Fuente: https://www.flickr.com/photos/microbeworld/5640222273

Un grupo de científicos ha publicado recientemente los resultados de la Fase I del primer ensayo clínico con un anticuerpo recombinante (producido in vitro a partir de células de ovario de hámster) clonado de un paciente "controlador" del VIH-1 (la variedad más extendida del virus). El anticuerpo se llama 3BNC117, y reconoce el lugar de unión a los linfocitos CD4+ humanos en la mayor parte de cepas identificadas del virus (195 cepas de 237). El estudio ha sido un ensayo abierto, es decir, tanto los investigadores como los pacientes sabían qué tratamiento estaban recibiendo.

Ya estaba comprobado que estos anticuerpos podían prevenir una infección y eliminar la viremia (presencia de virus en sangre) en ratones humanizados*1 y en macacos, pero hasta ahora no se habían probado en humanos.

El anticuerpo no provocó apenas reacciones adversas en pacientes infectados o no infectados, y fue eliminado del organismo con normalidad. Curiosamente, el 3BNC117 fue eliminado más rápidamente en los pacientes con VIH-1 que en los pacientes no contagiados. Este patrón se observa también en enfermos de cáncer tratados con terapia inmunológica y una posible explicación -aunque no probada- es que se depuren más rápidamente de la sangre los complejos antígeno-anticuerpo que los anticuerpos no unidos a antígeno.

Una sola dosis del anticuerpo consiguió reducir significativamente la carga viral (cantidad de viriones) y la viremia en pacientes infectados durante 28 días. La reducción fue mayor al aumentar la dosis, de manera que podría ser posible ajustar la cantidad de anticuerpo administrada en función de la carga viral de cada paciente.

Los investigadores también comprobaron si la infusión de 3BNC117 produce cambios en el virus. Es decir, si el hecho de introducir un anticuerpo que se une al lugar de unión a CD4 hace que se favorezca la expresión de variedades del virus en las que está mutado el lugar de unión a CD4, por ejemplo. Esto impediría el reconocimiento y la unión del anticuerpo, haciéndolo resistente. Algunos pacientes presentaron un aumento de variedades del virus que tenían mutada esta proteína, y por lo tanto desarrollaron cierta resistencia al anticuerpo.Sin embargo, otros no.

Los autores del estudio consideran que deberían realizarse más estudios para comprobar si sería posible utilizar la terapia inmunológica con este anticuerpo en la prevención y tratamiento del VIH-1, dado que  parece segura y efectiva. Hay que tener en cuenta que este tratamiento no destruye las partículas víricas en el interior de las células infectadas, por lo que no llega a curar el VIH-1, pero sí que reduce mucho las posibilidades que tiene el virus de reproducirse y extenderse. En combinación con otras terapias, es posible que pudieran llegar a curar la infección por el virus del VIH-1. Sin embargo, todavía falta mucho -tiempo y dinero- para llegar a eso.


Notas:

*1 Ratones humanizados: ratones transgénicos que expresan uno o varios genes humanos funcionales, o bien ratones inmunodeprimidos que han sido transplantados con tejidos humanos -sanos o enfermos-, o con precursores hematopoyéticos humanos. Son muy utilizados en la investigación sobre el VIH. Para más información, véase Denton PW and Garcia JV.

Referencias:

Caskey M et al. Viraemia suppressed in HIV-1-infected humans by broadly neutralizing antibody 3BNC117. Nature. 2015. doi:10.1038/nature14411

Denton PW and Garcia JV. Humanized mouse models of HIV infection.  AIDS Rev. 2011. 13(3): 135-148

Ragon Institute. HIV Controllers Study (visitado el 19/04/2015)

The International HIV Controllers Study (visitado el 19/04/2015)

Descrito un mecanismo de "escape inmunológico" del virus del Ébola

Irene Sánchez Brualla, primera promoción de Ciencias Biomédicas de la UAB (2009-2013).

En un estudio publicado el 13 de Agosto por la revista Cell Host & Microbe, científicos de la Universidad de Washington, en colaboración con la Icahn School of Medicine del hospital Monte Sinai de Nueva York y la Universidad de Texas, han descubierto el mecanismo por el que una proteína del virus del Ébola inhibe el efecto antiviral del interferón por parte del organismo infectado. 

La infección por Zaire ebolavirus (comúnmente conocido como virus del Ébola) es resistente al tratamiento con interferón de tipo I y II. Hasta ahora se sabía que esta resistencia estaba relacionada con la interacción entre una proteína sintetizada por este virus, la proteína 24 del virus del Ébola (eVP24, por sus siglas en inglés), con una familia de transportadores nucleares con señales de localización nuclear no clásicas, la subfamilia NPI-1 de los transportadores nucleares karioferina alfa (KPNAs, por sus siglas en inglés), pero el mecanismo exacto por el que esto sucedía era desconocido.

En una infección vírica, los virus penetran en el organismo, y se introducen en ciertas células, que serán sus hospedadoras. En el caso del virus del Ébola, estas son las células del epitelio de los vasos sanguíneos. El virus se replica en el interior de las células y cuando alcanza niveles suficientemente altos, puede lisar la célula hospedadora y liberarse, para infectar células próximas. En el caso del virus del Ébola, la lisis de células epiteliales de los vasos sanguíneos es lo que provoca las hemorragias.

El organismo de los vertebrados tiene (entre otros) un sistema de inmunidad innata para combatir la proliferación vírica: la célula que ha sido infectada por un virus cualquiera produce interferón, una proteína que al unirse a receptores de citoquinas de las células vecinas, activa las defensas de estas contra los virus. La unión del interferón a receptores de citoquinas activa las JAK quinasas, que a su vez fosforilan STAT1. STAT1 fosforilada puede dimerizar con otra STAT1 o con STAT2. La unión del dímero resultante a transportadores nucleares de la subfamilia NPI-1 y su posterior translocación al interior del núcleo es necesaria para la expresión de genes antiviricos (ver imagen de la vía de señalización -simplificada- de las JAK quinasas-proteínas STAT ). El virus del Ébola y muchos otros, inhiben la vía de señalización de las STAT, haciendo que, aunque se libere interferón, este no produzca el efecto de que las células empiecen a expresar genes antivíricos.

La novedad de este estudio consiste en que los autores caracterizan el lugar de unión a KPNA5 (la kariofilina que finalmente estudiaron) que comparten STAT1 fosforilada y la eVP24 mediante ensayos bioquímicos y un estudio de la estructura cristalográfica de dicho fragmento. La complicación de este descubrimiento es que los lugares de unión de señales de localización nuclear no clásicos no tienen secuencias consenso. Las secuencias consenso son secuencias de aminoácidos que comparten las proteínas que tienen una función similar, y por lo tanto, se supone que son importantes para dicha función. El hecho de que estas secuencias se repitan en proteínas con funciones similares, facilita el estudio de estas proteínas. En este caso, los investigadores no contaban con esta facilidad, y por ello, en lugar de analizar primero la secuencia de eVP24 y de KPNA5, realizaron una coprecipitación con eVP24 y diferentes fragmentos de KPNA5 para encontrar el fragmento que interactuaba con la proteína vírica.

Además de la caracterización de la unión entre KPNA5 y eVP24, los autores comprobaron que eVP24 no se une a STAT1 (como había sido propuesto previamente), sino que los lugares de unión de estas proteínas a KPNA5 se solapan parcialmente, y por lo tanto, eVP24 compite con STAT1 por la unión a KPNA5 y su translocación al núcleo celular.

Este estudio describe el mecanismo por el que el virus del Ébola "escapa" al efecto del interferón de tipo I y II, y ha caracterizado el lugar de unión de la eVP24 a la KPNA5. Estos descubrimientos se pueden utilizar para el diseño de fármacos que puedan hacer al virus sensible al tratamiento con interferón I y II.

Artículo revisado: Xu, W. et al. (2014). Ebola Virus VP24 Targets a Unique NLS Binding Site on Karyopherin Alpha 5 to Selectively Compete with Nuclear Import of Phosphorylated STAT1. Cell Host Microbe. 16(2), 187-200. 

Artículo de origen de la imagen referenciada: Shuai, K., Liu, B. (2003). Regulation of JAK–STAT signalling in the immune system. Nat. Rev. Immunol. 3, 900-911.