Primer ensayo clínico efectivo con un anticuerpo monoclonal (3BNC117) contra el VIH-1

La primera generación de terapias inmunológicas contra el VIH utilizaba la inmunización activa. Se trataba de vacunas: inyectar VIH inactivados para favorecer la respuesta inmunológica. Algunos pacientes infectados con VIH, sin necesidad de tratamiento, generaban espontáneamente anticuerpos contra varias proteínas distintas de la envoltura del virus y así conseguían neutralizar las partículas víricas. Por este motivo, parecía lógico que una vacuna que fuera capaz de desencadenar la producción de dichos anticuerpos. Sin embargo, la vacuna era muy poco efectiva en su desarrollo preclínico y clínico y por eso se abandonó.

Los anticuerpos neutralizadores que algunos pacientes producen espontáneamente tienen estructuras complejas: presentan inserciones, deleciones, o regiones determinantes de la complementariedad largas. Es por eso, y por la capacidad del VIH para introducir mutaciones en su RNA, por lo que es difícil inducir la producción de anticuerpos efectivos mediante una vacuna.

Sin embargo, a pesar de la escasa efectividad de la vacuna, no se abandonó del todo la posibilidad de desarrollar una terapia inmunológica contra el VIH. Para ello, The International HIV Controllers Study continuó estudiando mediante GWAS los genes que permitían a algunos pacientes neutralizar las partículas víricas sin necesidad de tratamiento, así como los mecanismos que permitían al virus mutar a velocidad suficiente como para burlar al sistema inmune.

Fotografía: Human Immunodeficiendy Virus (HIV-1). Virus de la Inmunodeficiencia Humano tipo 1 cocultivado con linfocitos. El linfocito en rojo muestra viriones -partículas de virus completas y capaces de infectar células- en su superficie. Autor: Microbe World. Fuente: https://www.flickr.com/photos/microbeworld/5640222273

Un grupo de científicos ha publicado recientemente los resultados de la Fase I del primer ensayo clínico con un anticuerpo recombinante (producido in vitro a partir de células de ovario de hámster) clonado de un paciente "controlador" del VIH-1 (la variedad más extendida del virus). El anticuerpo se llama 3BNC117, y reconoce el lugar de unión a los linfocitos CD4+ humanos en la mayor parte de cepas identificadas del virus (195 cepas de 237). El estudio ha sido un ensayo abierto, es decir, tanto los investigadores como los pacientes sabían qué tratamiento estaban recibiendo.

Ya estaba comprobado que estos anticuerpos podían prevenir una infección y eliminar la viremia (presencia de virus en sangre) en ratones humanizados*1 y en macacos, pero hasta ahora no se habían probado en humanos.

El anticuerpo no provocó apenas reacciones adversas en pacientes infectados o no infectados, y fue eliminado del organismo con normalidad. Curiosamente, el 3BNC117 fue eliminado más rápidamente en los pacientes con VIH-1 que en los pacientes no contagiados. Este patrón se observa también en enfermos de cáncer tratados con terapia inmunológica y una posible explicación -aunque no probada- es que se depuren más rápidamente de la sangre los complejos antígeno-anticuerpo que los anticuerpos no unidos a antígeno.

Una sola dosis del anticuerpo consiguió reducir significativamente la carga viral (cantidad de viriones) y la viremia en pacientes infectados durante 28 días. La reducción fue mayor al aumentar la dosis, de manera que podría ser posible ajustar la cantidad de anticuerpo administrada en función de la carga viral de cada paciente.

Los investigadores también comprobaron si la infusión de 3BNC117 produce cambios en el virus. Es decir, si el hecho de introducir un anticuerpo que se une al lugar de unión a CD4 hace que se favorezca la expresión de variedades del virus en las que está mutado el lugar de unión a CD4, por ejemplo. Esto impediría el reconocimiento y la unión del anticuerpo, haciéndolo resistente. Algunos pacientes presentaron un aumento de variedades del virus que tenían mutada esta proteína, y por lo tanto desarrollaron cierta resistencia al anticuerpo.Sin embargo, otros no.

Los autores del estudio consideran que deberían realizarse más estudios para comprobar si sería posible utilizar la terapia inmunológica con este anticuerpo en la prevención y tratamiento del VIH-1, dado que  parece segura y efectiva. Hay que tener en cuenta que este tratamiento no destruye las partículas víricas en el interior de las células infectadas, por lo que no llega a curar el VIH-1, pero sí que reduce mucho las posibilidades que tiene el virus de reproducirse y extenderse. En combinación con otras terapias, es posible que pudieran llegar a curar la infección por el virus del VIH-1. Sin embargo, todavía falta mucho -tiempo y dinero- para llegar a eso.


Notas:

*1 Ratones humanizados: ratones transgénicos que expresan uno o varios genes humanos funcionales, o bien ratones inmunodeprimidos que han sido transplantados con tejidos humanos -sanos o enfermos-, o con precursores hematopoyéticos humanos. Son muy utilizados en la investigación sobre el VIH. Para más información, véase Denton PW and Garcia JV.

Referencias:

Caskey M et al. Viraemia suppressed in HIV-1-infected humans by broadly neutralizing antibody 3BNC117. Nature. 2015. doi:10.1038/nature14411

Denton PW and Garcia JV. Humanized mouse models of HIV infection.  AIDS Rev. 2011. 13(3): 135-148

Ragon Institute. HIV Controllers Study (visitado el 19/04/2015)

The International HIV Controllers Study (visitado el 19/04/2015)

Future of Medicine 2015. El futuro de la medicina es muy científico

Escrito por Irene Sánchez Brualla

El mes pasado, la revista de divulgación Scientific American publicó un conjunto de artículos sobre el valor de la aplicación de la nanotecnología en el campo de la medicina.

El reportaje dedica varios artículos a las aplicaciones farmacológicas de la nanotecnología, especialmente en el tratamiento del cáncer, y hace un resumen de otras aplicaciones dentro del campo de la medicina, como la creación de "vendajes inteligentes", el uso de circuitos flexibles que dañan menos los tejidos y el desarrollo de nanobots.

Fotografía: Quantum dots. Autor: Argonne National Laboratory. Fuente: https://www.flickr.com/photos/argonne/5218967216

El campo en que más se ha introducido la nanotecnología hasta el momento es el de la farmacología: la encapsulación de moléculas en el interior de estructuras nanométricas permite a estas interaccionar con los tejidos de manera distinta a como interaccionarían al estar libres o encapsuladas en moléculas de mayor tamaño. Por ejemplo, el diseño de las cápsulas de estos fármacos permite hacer que se "parezcan" a estructuras que produce el cuerpo humano (proteínas, liposomas, o ácidos nucleicos -DNA y RNA-), y así el cuerpo tarda más tiempo en eliminarlas, permitiendo obtener mayores efectos sin aumentar la dosis de fármaco que hay que suministrar. También facilitan la orientación del tratamiento, lo cual es especialmente importante en la quimioterapia: los fármacos quimioterápicos son muy agresivos para todas las células, de manera que hay un interés muy grande en que afecte únicamente a las células tumorales y que se dirija lo mínimo posible a los tejidos no afectados por el tumor. Por ejemplo, algunos tumores expresan moléculas particulares, y es posible sintetizar anticuerpos artificiales contra estas moléculas. Si estos anticuerpos llevan consigo la molécula de fármaco antitumoral, se consige concentrar el efecto de este medicamento en el tumor, atacándolo más rápidamente, y reduciendo los efectos secundarios. También es posible encapsular los fármacos quimioterápicos en nanomoléculas metálicas, y de esta manera es posible dirigirlos al tumor utilizando campos magnéticos. Las nanomoléculas pueden facilitar incluso la detección de tumores: a finales del año pasado, un equipo del International Institute for Nanotechology at Northwest University, dirigido por el Doctor Chad A. Mirkin, desarrolló los NanoFlares: moléculas de ADN de cadena simple complementarias al ADN de una célula cancerígena. Su equipo las distribuyó estiradas y en círculo alrededor de una estructura central, con una esfera en un extremo que contiene moléculas luminosas que se activan cuando el ADN del NanoFlare se une a otra cadena de ADN. Esto permite, por ejemplo, detectar y aislar fácilmente células cancerígenas a partir de sangre humana, utilizando un citómetro de flujo.

Fuera de la farmacología, la nanotecnología se está aplicando también para la creación de vendajes para heridas capaces de detectar patologías en el tejido subyacente y liberar los fármacos apropiados para favorecer la regeneración (vasodilatadores por ejemplo, o factores de crecimiento), a la vez que informan a los médicos sobre cómo avanza el proceso de curación.

La ciencia de materiales ha sido fundamental en el desarrollo de la nanotecnología, y esto resulta obvio en los últimos años, con el desarrollo de materiales flexibles que conducen la electricidad, permitiendo la creación de circuitos y electrodos que se pueden implantar en el cuerpo humano generando un daño en los tejidos mucho menor que el que se produce al utilizar electrodos o circuitos rígidos. Esta propiedad es fundamental si estos artefactos tienen que implantarse en órganos especialmente delicados, como el corazón o el cerebro. También hace que estos aparatos se estropeen menos en el interior del cuerpo humano, dado que aguantan mejor los dobleces o estiramientos.

La última tecnología descrita en el reportaje son los nanobots, posiblemente los constructos más complejos de desarrollar. Se trataría de "nanomáquinas", estructuras nanométricas capaces de entrar en el cuerpo humano, dirigirse ellos mismos hacia su objetivo, auna vez allí, realizar el tratamiento adecuado, y una vez terminada su función, desintegrarse de forma biodegradable, sin dejar rastro preferentemente, o de manera que puedan ser fácilmente eliminados por el organismo. La tecnología que se ha desarrollado en este campo es prometedora, pero todavía está lejos de alcanzar estos objetivos.

Evidentemente, la atención médica nunca (esperemos) será completamente sustituida por la ciencia. Un paciente es un sistema mucho más complejo que la suma de un conjunto de procesos biológicos y se necesita de una buena dosis de humanidad para aliviar sus problemas de salud. Pero el desarrollo de tecnologías que faciliten o mejoren los tratamientos médicos es una buena noticia. Además de una tarea fascinante.

Referencias:

Future of Medicine 2015. Scientific American

Halo TL et al. NanoFlares for the detection, isolation and culture of live tumor cells from human blood. Proc natl Acad Sci U.S.A. 2014. 111(48): 17104-9.