El 6 de noviembre un equipo internacional compuesto por investigadores del Centro de Medicina Regenerativa (CMRB), el Hospital Clínic de Barcelona, el Salk Institute de California y de otros centros estadounidenses, italianos, franceses y alemanes, publicó en Cell un artículo acerca de un método que han desarrollado para regenerar un corazón de mamífero después de un infarto.
Los mamíferos no pueden regenerar sus cardiomiocitos (células musculares del corazón) después de un infarto, sin embargo, otros animales sí. Hasta ahora, no estaba claro si esto se debía a: 1) la pérdida evolutiva de los mecanismos regenerativos, o a que 2) esos mecanismos seguían presentes, y simplemente existía una incapacidad para activarlos, posiblemente debido a diferencias epigenéticas entre especies.
Estos científicos investigaron los mecanismos necesarios para la regeneración cardiaca en el pez cebra adulto. Comprobaron que para que el proceso regenerativo se lleve a cabo en esta especie, es necesario que tras el infarto se reduza la transcripción de los microRNAs miR-99/100 y Let-7a/c en los cardiomiocitos, lo cual tiene como consecuencia que aumente la expresión de sus proteínas diana: smarca5 y Fntβ. Esto permite a los cardiomiocitos desdiferenciarse y realizar la división celular, generando nuevo tejido. Este proceso es el que permite la regeneración.
A continuación, comprobaron que los microRNAs mencionados estaban conservados en los cardiomiocitos de ratón y humanos (y sus niveles eran tan altos que conseguían bloquear por completo la expresión de SMARCA5 y Fntβ). Pero ese cambio en la expresión génica de estos microRNAs que se producía en el corazón del pez cebra tras un infarto, y que permitiría la regeneración, no sucedía en los cardiomiocitos murinos y humanos.
Su pregunta entonces fue: si existen estos mecanismos en los mamíferos, ¿sería posible activarlos de alguna manera?
Para comprobarlo, administraron en cardiomiocitos de ratón anti-microRNAs para los microRNAs miR-99/100 y Let-7a/c, mediante virus adenoasociados (AAV). Los anti-microRNAs son microRNAs que tienen la secuencia complementaria al microRNA diana, en este caso miR-99/100 y Let-7a/c, y al entrar en contacto con este se unen a él, impidiendo su interacción con otras moléculas.
Siete días después de la infección, comprobaron que había habido cambion en la expresión génica. La misma transfección en cultivos organotípicos de secciones de corazón murino tuvo resultados semejantes.
Finalmente, dado que los resultados previos eran prometedores, transfectaron un corazón de ratón adulto después de un infarto, in vivo. Después de este tratamiento, comprobaron que los ratones transfectados conseguían un funcionamiento del corazón significativamente mejor que los que se recuperaron sin tratamiento. Comprobaron que este mejor funcionamiento se debía a un aumento en la regeneración del tejido cardiaco en los ratones transfectados, y que esta estaba relacionada con una mayor expresión de SMARCA5 y Fntβ, además de otros marcadores de desdiferenciación celular.
Es decir, la inyección de los anti-microRNAs in vivo había conseguido que los cardiomiocitos de ratón pudieran desdiferenciarse y dividirse, como los del pez cebra, para regenerar el tejido cardiaco infartado.
Estudios anteriores a este habían comprobado que al aplicar ciertas sustancias a los cardiomiocitos de mamífero, estos podían desdiferenciarse y regenerar parte del tejido infartado en cierta medida, pero nunca antes se había conseguido el grado de regeneración in vivo que se ha demostrado en este estudio.
Estos científicos investigaron los mecanismos necesarios para la regeneración cardiaca en el pez cebra adulto. Comprobaron que para que el proceso regenerativo se lleve a cabo en esta especie, es necesario que tras el infarto se reduza la transcripción de los microRNAs miR-99/100 y Let-7a/c en los cardiomiocitos, lo cual tiene como consecuencia que aumente la expresión de sus proteínas diana: smarca5 y Fntβ. Esto permite a los cardiomiocitos desdiferenciarse y realizar la división celular, generando nuevo tejido. Este proceso es el que permite la regeneración.
A continuación, comprobaron que los microRNAs mencionados estaban conservados en los cardiomiocitos de ratón y humanos (y sus niveles eran tan altos que conseguían bloquear por completo la expresión de SMARCA5 y Fntβ). Pero ese cambio en la expresión génica de estos microRNAs que se producía en el corazón del pez cebra tras un infarto, y que permitiría la regeneración, no sucedía en los cardiomiocitos murinos y humanos.
Su pregunta entonces fue: si existen estos mecanismos en los mamíferos, ¿sería posible activarlos de alguna manera?
Para comprobarlo, administraron en cardiomiocitos de ratón anti-microRNAs para los microRNAs miR-99/100 y Let-7a/c, mediante virus adenoasociados (AAV). Los anti-microRNAs son microRNAs que tienen la secuencia complementaria al microRNA diana, en este caso miR-99/100 y Let-7a/c, y al entrar en contacto con este se unen a él, impidiendo su interacción con otras moléculas.
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| Figura 1. Esquema de un anti-microRNA unido a su microRNA diana. Fuente: Wikipedia: Anti-miRNA oligonucleotides. |
Siete días después de la infección, comprobaron que había habido cambion en la expresión génica. La misma transfección en cultivos organotípicos de secciones de corazón murino tuvo resultados semejantes.
Finalmente, dado que los resultados previos eran prometedores, transfectaron un corazón de ratón adulto después de un infarto, in vivo. Después de este tratamiento, comprobaron que los ratones transfectados conseguían un funcionamiento del corazón significativamente mejor que los que se recuperaron sin tratamiento. Comprobaron que este mejor funcionamiento se debía a un aumento en la regeneración del tejido cardiaco en los ratones transfectados, y que esta estaba relacionada con una mayor expresión de SMARCA5 y Fntβ, además de otros marcadores de desdiferenciación celular.
Es decir, la inyección de los anti-microRNAs in vivo había conseguido que los cardiomiocitos de ratón pudieran desdiferenciarse y dividirse, como los del pez cebra, para regenerar el tejido cardiaco infartado.
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| Figura 2. Esquema de la regulación génica en pez cebra y en mamíferos, y del efecto que tiene sobre ella la terapia propuesta en este artículo. |
Estudios anteriores a este habían comprobado que al aplicar ciertas sustancias a los cardiomiocitos de mamífero, estos podían desdiferenciarse y regenerar parte del tejido infartado en cierta medida, pero nunca antes se había conseguido el grado de regeneración in vivo que se ha demostrado en este estudio.
Juan Carlos Izpisúa, el coordinador de este proyecto, es un bioquímico y farmacéutico español. En enero de 2014 apareció en los medios por su decisión de abandonar el Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMRB), del que era director. Según la Generalitat de Cataluña y el Ministerio de Economía, decidieron retirarle su apoyo a Izpisúa porque consideraban que su presencia en el CMRB era "escasa" dado que habitualmente pasaba más tiempo en el Instituto Salk de California, en el que también trabaja, y porque las patentes derivadas de su investigación en el CMRB "no pertenecían al instituto de Barcelona, sino al Salk u otros organismos". Sin embargo, a esto, Izpisúa contestó que "el Salk ha tenido que hacer todo el trabajo de administración y pagar por la gestión y la solicitud de las patentes, y aún así las comparte con el CMRB en proporción a la contribución científica de cada centro".
La Generalitat y el Ministerio de Economía esgrimieron otros argumentos para justificar la marcha de Izpisúa, como un posible cambio en la financiación del centro, la necesidad de llevar las investigaciones "al manejo clínico", o una petición de "diversificar los proyectos" para que el científico no acumulase tantos (en el momento de irse, era investigador principal de 18 de los 21 proyectos que estaban en marcha en el centro). Según estas instituciones, la razón de la marcha de Izpisúa fue su desacuerdo con estas medidas, así como los motivos antes mencionados.
Todavía no queda del todo claro por qué se marchó Juan Carlos Izpisúa. En este proyecto todavía ha colaborado el CMRB, pero es posible que pronto la ciencia española deje de intervenir en sus investigaciones. Esto sí que está claro que supone una pérdida para nosotros.
Referencias:
Aguirre A, Montserrat N, Zacchigna S, Nivet E, Hishida T, Krause MN, Kurian L, Ocampo A, Vazquez-Ferrer E, Rodriguez-Esteban C, Kumar S, Moresco JJ, Yates JR, Campistol JM, Sancho-Martinez I, Giacca M, Izpisua JC. In vivo activation of a conserved microRNA program induces mammalian heart regeneration. Cell Stem Cell [Internet]; 15(5):589-604.
http://sociedad.elpais.com/sociedad/2014/01/15/actualidad/1389822051_714583.html (consultado el 30/11/2014)
http://www.elmundo.es/salud/2014/01/16/52d7979d22601de15a8b456b.html (consultado el 30/11/2014)
Escrito por Irene Sánchez Brualla
Escrito por Irene Sánchez Brualla
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