Descrito un mecanismo de "escape inmunológico" del virus del Ébola

Irene Sánchez Brualla, primera promoción de Ciencias Biomédicas de la UAB (2009-2013).

En un estudio publicado el 13 de Agosto por la revista Cell Host & Microbe, científicos de la Universidad de Washington, en colaboración con la Icahn School of Medicine del hospital Monte Sinai de Nueva York y la Universidad de Texas, han descubierto el mecanismo por el que una proteína del virus del Ébola inhibe el efecto antiviral del interferón por parte del organismo infectado. 

La infección por Zaire ebolavirus (comúnmente conocido como virus del Ébola) es resistente al tratamiento con interferón de tipo I y II. Hasta ahora se sabía que esta resistencia estaba relacionada con la interacción entre una proteína sintetizada por este virus, la proteína 24 del virus del Ébola (eVP24, por sus siglas en inglés), con una familia de transportadores nucleares con señales de localización nuclear no clásicas, la subfamilia NPI-1 de los transportadores nucleares karioferina alfa (KPNAs, por sus siglas en inglés), pero el mecanismo exacto por el que esto sucedía era desconocido.

En una infección vírica, los virus penetran en el organismo, y se introducen en ciertas células, que serán sus hospedadoras. En el caso del virus del Ébola, estas son las células del epitelio de los vasos sanguíneos. El virus se replica en el interior de las células y cuando alcanza niveles suficientemente altos, puede lisar la célula hospedadora y liberarse, para infectar células próximas. En el caso del virus del Ébola, la lisis de células epiteliales de los vasos sanguíneos es lo que provoca las hemorragias.

El organismo de los vertebrados tiene (entre otros) un sistema de inmunidad innata para combatir la proliferación vírica: la célula que ha sido infectada por un virus cualquiera produce interferón, una proteína que al unirse a receptores de citoquinas de las células vecinas, activa las defensas de estas contra los virus. La unión del interferón a receptores de citoquinas activa las JAK quinasas, que a su vez fosforilan STAT1. STAT1 fosforilada puede dimerizar con otra STAT1 o con STAT2. La unión del dímero resultante a transportadores nucleares de la subfamilia NPI-1 y su posterior translocación al interior del núcleo es necesaria para la expresión de genes antiviricos (ver imagen de la vía de señalización -simplificada- de las JAK quinasas-proteínas STAT ). El virus del Ébola y muchos otros, inhiben la vía de señalización de las STAT, haciendo que, aunque se libere interferón, este no produzca el efecto de que las células empiecen a expresar genes antivíricos.

La novedad de este estudio consiste en que los autores caracterizan el lugar de unión a KPNA5 (la kariofilina que finalmente estudiaron) que comparten STAT1 fosforilada y la eVP24 mediante ensayos bioquímicos y un estudio de la estructura cristalográfica de dicho fragmento. La complicación de este descubrimiento es que los lugares de unión de señales de localización nuclear no clásicos no tienen secuencias consenso. Las secuencias consenso son secuencias de aminoácidos que comparten las proteínas que tienen una función similar, y por lo tanto, se supone que son importantes para dicha función. El hecho de que estas secuencias se repitan en proteínas con funciones similares, facilita el estudio de estas proteínas. En este caso, los investigadores no contaban con esta facilidad, y por ello, en lugar de analizar primero la secuencia de eVP24 y de KPNA5, realizaron una coprecipitación con eVP24 y diferentes fragmentos de KPNA5 para encontrar el fragmento que interactuaba con la proteína vírica.

Además de la caracterización de la unión entre KPNA5 y eVP24, los autores comprobaron que eVP24 no se une a STAT1 (como había sido propuesto previamente), sino que los lugares de unión de estas proteínas a KPNA5 se solapan parcialmente, y por lo tanto, eVP24 compite con STAT1 por la unión a KPNA5 y su translocación al núcleo celular.

Este estudio describe el mecanismo por el que el virus del Ébola "escapa" al efecto del interferón de tipo I y II, y ha caracterizado el lugar de unión de la eVP24 a la KPNA5. Estos descubrimientos se pueden utilizar para el diseño de fármacos que puedan hacer al virus sensible al tratamiento con interferón I y II.

Artículo revisado: Xu, W. et al. (2014). Ebola Virus VP24 Targets a Unique NLS Binding Site on Karyopherin Alpha 5 to Selectively Compete with Nuclear Import of Phosphorylated STAT1. Cell Host Microbe. 16(2), 187-200. 

Artículo de origen de la imagen referenciada: Shuai, K., Liu, B. (2003). Regulation of JAK–STAT signalling in the immune system. Nat. Rev. Immunol. 3, 900-911.